EVENTO
Validação de Funções Empíricas para Predição da Afinidade de Ligação Proteína-Ligante em Estudos de Triagem Virtual em Larga Escala
Tipo de evento: Defesa de Dissertação de Mestrado
Um dos maiores esforços na química medicinal é reduzir os custos associados ao processo de identificação de um ligante com potencial farmacológico, assim como o tempo necessário para torná-lo um fármaco aprovado. O investimento em metodologias e ferramentas computacionais que visam a descoberta de ligantes candidatos a fármacos consolidam-se cada vez mais e comprovam-se essenciais na identificação mais eficaz de compostos protótipos e auxiliam nas etapas do desenvolvimento racional de novos fármacos. O programa DockThor, desenvolvido ao longo dos últimos anos pelo Grupo de Modelagem Molecular de Sistemas Biológicos (GMMSB) do LNCC, obteve em estudos comparativos, resultados promissores para a predição de modos de ligação proteína-ligante. Atualmente, um dos grandes objetivos associados ao programa DockThor é o desenvolvimento de novas funções empíricas para a predição da afinidade de ligação proteína-ligante que sejam realmente úteis em estudos de triagem virtual em larga escala. Neste trabalho, buscamos avaliar a capacidade de ranqueamento e de classificação (i.e. ativo X inativo) de funções empíricas recentemente desenvolvidas pelo GMMSB. O conjunto de dados utilizado para a análise das funções foi o DUD-E (Database of Useful Decoys: Enhanced), uma grande base de dados composta por ligantes ativos e compostos considerados como decoys (i.e. ligantes que provavelmente possuem baixa ou nenhuma afinidade com relação a um dado alvo molecular) associados a uma lista de proteínas-alvo de interesse farmacológico. Foram analisadas 14 proteínas alvo pertencentes a classe das cinases, 7 proteínas alvo pertencentes a classe das proteases, 2 proteínas alvo pertencentes a classe de receptores acoplados a proteína G, 10 proteínas alvo pertencentes a classe de receptores nucleares, 5 proteínas alvo pertencentes a outras classes e 1 alvo específico classificado como metaloprotease, totalizando a investigação de 39 receptores proteicos nos estudos de triagem virtual. As analises das predições de afinidade foram realizadas utilizando as distintas funções empíricas desenvolvidas: (1) linear genérica, (i.e. sem especificidade quanto a classe de proteína); (2) linear classe-proteína específica; (3) linear específica para resultados de atracamentos obtidos com o programa DockThor; e (4) não-lineares obtidas por técnicas de aprendizado de máquina. As poses dos ligantes foram obtidas utilizando o programa DockThor executado no supercomputador Santos Dumont, uma infraestrutura computacional que viabiliza a realização dos estudos em larga escala, aplicando um protocolo de atracamento com única estrutura. Para os estudos de triagem virtual da proteína alvo cinase MAPKp38 foi realizado também um estudo de atracamento molecular utilizando um conjunto de cinco estruturas, buscando-se considerar a flexibilidade conformacional observada nesta enzima. Os resultados obtidos a partir das diversas análises realizadas (e.g. áreas sob as curvas ROC, fatores de enriquecimento, comparação com resultados da literatura) indicam que as funções estudadas podem ser muito úteis e competitivas em estudos de triagem virtual em larga escala e indicam caminhos a serem explorados para o aperfeiçoamento das mesmas. Os estudos realizados também permitiram obter uma compreensão aprofundada dos desafios e dificuldades computacionais associados aos experimentos de triagem virtual em larga escala no ambiente de supercomputação do Santos Dumont.
Data Início: 09/03/2017 Hora: 13:30 Data Fim: 09/03/2017 Hora: 16:00
Local: LNCC - Laboratório Nacional de Computação Ciêntifica - Auditorio A
Aluno: Felipe Siconha Souza Pereira - - LNCC
Orientador: Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Participante Banca Examinadora: Helio José Corrêa Barbosa - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC/MCTI Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC Pedro Geraldo Pascutti - Universidade Federal do Rio de Janeiro - IBCCF/UFRJ
Suplente Banca Examinadora: Ernesto Raul Caffarena - PROCC - FIOCRUZ/RJ Marisa Fabiana Nicolás - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
