EVENTO
Dockthor: Implementação, Aprimoramento e Validação de um Programa de Docking Recptor-Ligante
Tipo de evento: Defesa de Dissertação de Mestrado
Os métodos computacionais de docking receptor-ligante são importantes ferramentas utilizadas em estudos na química medicinal, auxiliando o processo de descoberta de novos fármacos para alvos moleculares envolvidos em doenças sem tratamento, ou que necessitam de novos tratamentos quimioterápicos. Estes métodos são parte importante dentro da abordagem conhecida como desenho racional de fármacos baseado em estruturas. Esta dissertação apresenta o desenvolvimento da nova versão do programa Dockthor, para docking molecular de ligante flexível, tendo como inovações: (i) uma nova e completa implementação computacional com o aperfeiçoamento do algoritmo genético não-geracional de múltiplas soluções; (ii) a implementação do campo de força molecular MMFF94; (iii) a criação de ferramentas auxiliares para parametrização automática de ligantes, cofatores e proteínas; (iv) introdução da opção de virtual screening em larga escala de ligantes. A nova versão do programa foi validada utilizando dois conjuntos teste. O primeiro envolvendo cinco ligantes altamente flexíveis do receptor HIV-I protease. O segundo, envolvendo 35 complexos receptor-ligante com uma grande diversidade estrutural e química nos ligantes, associados a receptores representativos de 18 famílias de proteínas. A validação do programa foi feita através de experimentos de redocking sem utilizar nenhuma etapa de pré-otimização do ligante dentro do sítio receptor. Os resultados obtidos são considerados muito bons nos seguintes aspectos: (i) foi obtida uma taxa de sucesso de cerca de 80% (90%) no redocking de ligantes da HIV-1 protease considerando as soluções de menor energia (menor RMSD); (ii) foi obtida uma taxa de sucesso de cerca de 94% (99%) no redocking do conjunto mais amplo de ligantes considerando as soluções de menor energia (menor RMSD); (iii) com exceção de dois casos, todas as soluções de menor energia encontradas apresentavam um RMSD < 2.5 Å com relação à estrutura experimental. Os excelentes resultados obtidos nos experimentos de redocking mostram que o programa está apto para os estudos de interações receptor-ligante envolvendo moléculas de interesse na química medicinal. As facilidades introduzidas no programa Dockthor permitirão a sua disponibilização e uso pela comunidade acadêmica e grupos de pesquisa atuantes na área de desenho racional de fármacos.
Data Início: 24/03/2011 Hora: 15:00 Data Fim: 24/03/2011 Hora: 16:30
Local: LNCC - Laboratório Nacional de Computação Ciêntifica - Auditorio A
Aluno: Diogo Marinho Almeida - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Orientador: Camila Silva de Magalhães - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Polo Xerém - UFRJ Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Participante Banca Examinadora: Adriano Andricopulo - Instituto de Fisica de São Carlos - USP Ernesto Raul Caffarena - PROCC - FIOCRUZ/RJ Helio José Corrêa Barbosa - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC/MCTI Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Suplente Banca Examinadora: Fabio Lima Custodio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC Mauricio Santanna - Universidade Federal Rural do Rio e Janeiro - UFRRJ
